Microdoses funcionam ou são ‘apenas’ efeito placebo?

Atualizado: Mai 8




Por Lucas Maia, PhD.



O que são microdoses


Microdoses são doses de dez a vinte vezes menores que uma dose considerada suficiente para uma experiência psicodélica completa, de forma a não produzir as alterações de percepção características dos psicodélicos, como os efeitos visuais. A prática de microdosagem, em geral, consiste em um regime contínuo, intercalando-se um dia de uso e dois dias sem uso, durante semanas ou meses. A rigor, qualquer psicodélico pode ser utilizado, mas o LSD e os cogumelos com psilocibina têm sido os mais empregados.


O conceito de microdosagem foi introduzido pela primeira vez a um público não acadêmico pelo psicólogo norte-americano James Fadiman, no seu livro The Psychedelic Explorer's Guide (Park Street Press, 2011). Fadiman se baseou na opinião de Albert Hoffman (1906-2008), o próprio criador do LSD, que apostava no potencial terapêutico de doses baixas da substância, tendo sugerido o seu uso como uma alternativa à Ritalina – embora a proposta tenha sido rejeitada pela Sandoz, a companhia farmacêutica em que ele trabalhou e produziu o LSD (Fadiman, 2006).



James Fadiman, e seu livro The Psychedelic Explorer's Guide.

James Fadiman, e seu livro The Psychedelic Explorer's Guide.



A microdosagem ganhou popularidade nos Estados Unidos, impulsionada por relatos descrevendo melhoras de humor, bem-estar, foco e criatividade. A promessa de melhor desempenho cognitivo e criatividade conquistou principalmente os empreendedores do Vale do Silício, comprometidos com a inovação tecnológica, que adotaram as microdoses psicodélicas como parte da rotina de trabalho. Em pouco tempo, a prática ganhou fama e passou a ser utilizada por milhares de pessoas não apenas na América do Norte, mas disseminando-se amplamente entre os países ocidentais.


Microdoses sob o olhar científico


A partir de então, naturalmente, cresceu o interesse científico em torno da microdosagem e os cientistas começaram a investigar sistematicamente os efeitos dessa prática. O fato de as doses utilizadas serem tão diminutas levantou dúvidas se elas seriam suficientes para atuar farmacologicamente e gerar efeitos fisiológicos, psicológicos e comportamentais. Muitos pesquisadores, de início, apostaram que os efeitos relatados pelos praticantes de microdosagem fossem efeitos placebo – respostas psicológicas, fisiológicas ou psicossomáticas derivadas da expectativa de que os efeitos desejados do tratamento (com ou sem fármacos) realmente aconteçam. O efeito placebo tem uma longa história na medicina, e logo mais vamos tratar um pouco melhor sobre isso; mas, por enquanto, voltemos às microdoses.


Para escrever este texto, fiz um levantamento na principal base de dados da literatura biomédica, o PubMed, acerca da microdosagem* – tema que já acompanho há alguns anos. Encontrei 26 publicações científicas, sendo 4 revisões de literatura e 22 artigos reportando resultados originais de pesquisa. Entre os estudos originais, 7 foram estudos controlados, nos quais os resultados são comparados entre um grupo de pessoas que recebe a substância ativa e outro grupo que recebe uma substância inerte, sem efeito (grupo placebo); 14 foram estudos observacionais, em que os dados foram coletados a partir de levantamentos realizados entre pessoas que praticaram microdosagem por conta própria; e 1 estudo laboratorial em roedores. Todos foram publicados entre 2019 e 2021, demonstrando como a ciência sobre a microdosagem é recente.


O que me motivou a escrever sobre isso foi o fato de escutar repetidamente as duas perguntas que quase todos que se interessam pelo assunto querem saber, inclusive os cientistas: “Microdoses funcionam?” e “Os efeitos são oriundos da substância ou do efeito placebo?”. Com base nos estudos que analisei, as respostas rápidas para essas perguntas são: a microdosagem produz efeitos, mas ainda não sabemos precisamente se os efeitos são derivados de expectativas (efeito placebo), efeitos farmacológicos ou ambos. As evidências disponíveis até o momento fornecem algumas pistas.


Estudos observacionais


Considerando os estudos observacionais, a microdosagem produz efeitos, pois, de fato, a maior parte dos praticantes observou, ao menos parcialmente, os benefícios desejados. A saber, as principais motivações para a prática relacionam-se à busca por mudanças nos campos emocional (ex., melhora do humor e alívio de sintomas de ansiedade e depressão), cognitivo (ex., aumento da concentração, criatividade e produtividade), psico-fisiológico (ex., aumento de energia, disposição e bem-estar) e social (aumento de empatia e melhoras nas relações interpessoais).



Homem de óculos, cabelos longos, pintando um quadro.

As principais motivações para a prática da microdosagem relacionam-se à busca por mudanças nos campos emocional (ex., melhora do humor), cognitivo (ex., aumento da concentração e criatividade), psico-fisiológico (ex., bem-estar) e social.



Contudo, uma série de considerações precisam ser feitas sobre os estudos observacionais. A mais óbvia – e importante – diz respeito à falta de um ‘grupo controle’ que permita comparar os resultados e assim poder avaliar se os efeitos observados foram de fato causados pelos psicodélicos microdosados ou como resultado das expectativas positivas em relação à ocorrência dos efeitos, caracterizando-se assim como um efeito placebo. Dois estudos buscaram investigar a influência da expectativa por meio de questionários aplicados aos participantes antes do período de microdosagem e comparando esses dados com os efeitos observados após o uso, a fim de saber se as pessoas com maiores expectativas observaram efeitos mais pronunciados. Os resultados são controversos, uma vez que a expectativa esteve associada aos efeitos em um dos estudos (Kaertner et al., 2021), mas não em outro (Polito & Stevenson, 2019).


Outra consideração importante em relação aos estudos observacionais refere-se à falta de controle sobre a dose e a pureza das substâncias utilizadas pelos participantes, o que adiciona variabilidade aos resultados, prejudicando a precisão dos mesmos. Apesar dessas limitações, os estudos observacionais têm a vantagem de coletar dados de uma grande quantidade de pessoas – ao todo, aproximadamente 6 mil participantes nos 14 estudos que analisei – e dados relativos à prática de microdosagem como é feita ‘no mundo real’, ou seja, diferentemente dos estudos controlados realizados em contextos de pesquisa clínico-laboratoriais. Isso é particularmente importante em relação à microdosagem, tendo em vista que as pessoas normalmente realizam essa prática durante a sua rotina usual; já a experiência com microdoses dentro de um contexto clínico-laboratorial pode ser bem diferente. Além do mais, a microdosagem envolve o uso intermitente (com intervalos) e prolongado (semanas ou meses), o que torna muito difícil a reprodução desse mesmo padrão em estudos clínicos com microdoses – os que já existem, por exemplo, avaliaram os efeitos de uma única administração da substância ou, no melhor dos cenários, algumas (até seis experiências com intervalos entre elas), o que constitui uma limitação importante dos estudos clínicos controlados sobre a microdosagem.


Para tentar contornar as limitações e aproveitar as vantagens de cada tipo de estudo, um estudo recente realizado em Londres utilizou um delineamento de pesquisa criativo e inovador. Nele, os participantes seguiram as instruções de um vídeo fornecido pelos pesquisadores demonstrando como preparar cápsulas contendo microdoses de psicodélicos (majoritariamente, LSD ou cogumelos com psilocibina) ou cápsulas vazias (‘placebos’) e acondicioná-las segundo uma ordem específica em envelopes e embaralhá-los. Durante quatro semanas, duas vezes por semana, os participantes ingeriam as cápsulas contidas em envelopes sorteados. O esquema foi montado de uma maneira que os participantes não saberiam quais cápsulas iriam ingerir, mas os envelopes sorteados continham códigos de barras internos que, ao serem escaneados pelos participantes, permitia que os pesquisadores soubessem qual tipo de cápsula cada participante havia consumido, possibilitando assim formar grupos e comparar os resultados. Esse procedimento foi chamado de “auto-cegamento” (self-blinding), um método inédito que permitiu avaliar os efeitos da microdosagem em comparação ao efeito placebo, em uma amostra relativamente grande (ao todo, 191 pessoas), ao mesmo tempo em que possibilitou aos participantes realizar a prática dentro das suas próprias rotinas.


Os resultados confirmaram alguns dos benefícios psicológicos verificados nos estudos observacionais, indicando melhoras nos domínios de bem-estar, satisfação com a vida, estado de presença (mindfulness) e pensamentos negativos (paranoia), embora não tenha confirmado efeitos sobre o desempenho cognitivo. No entanto, tais melhoras também ocorreram no grupo que ingeriu, sem saber, as cápsulas vazias, indicando que os efeitos em ambos os grupos ocorreram por acreditar que a prática surtiria efeito, ou seja, o efeito gerado pela expectativa positiva, mais conhecido como ‘efeito placebo’. Embora esses resultados sejam consistentes e esclarecedores, o fato de que as substâncias utilizadas pelos participantes tenham sido obtidas pelo mercado ilícito – sem um controle preciso de dose e pureza – limita a generalização dos achados (Szigeti et al., 2021).


Efeito placebo


Cabe aqui, conforme prometido, falar um pouco mais sobre o efeito placebo. Embora hoje em dia ‘placebo’ seja sinônimo de ‘sem valor’ ou ‘dispensável’, isso nem sempre foi assim. Durante séculos, médicos utilizaram tratamentos inertes, ou seja, sem efeito farmacológico, quando nenhum outro tratamento estava disponível – com a intenção de dar esperança aos pacientes; fazer algo ao invés de nada; ou, talvez, para tentar desencadear alguma capacidade de cura inata do paciente (Thompson et al., 2009). Essa capacidade tem sido denominada também como capacidade de ‘auto-cura’ (Wallach, 2015), um assunto amplo e que poderia ser tema de um texto à parte. Mais tarde, a partir dos anos 1950, prescrever tratamentos placebos passou a ser considerado antiético na clínica médica ocidental, em paralelo com o desenvolvimento de relações médico-paciente menos verticais, valorizando mais a autonomia dos pacientes. Contudo, o que quero ressaltar aqui é que, mais do que um efeito ‘desprezível’, o efeito placebo constitui-se como um fenômeno psicobiológico importante e misterioso, que envolve mecanismos psicológicos, imunológicos e endócrinos que ainda necessitam ser compreendidos melhor.


...o efeito placebo constitui-se como um fenômeno psicobiológico importante e misterioso, que envolve mecanismos psicológicos, imunológicos e endócrinos que ainda necessitam ser compreendidos melhor.

Em diversos tipos de tratamentos médicos, o efeito placebo desempenha um papel crítico para a resposta terapêutica. No tratamento da depressão, por exemplo, por meio dos medicamentos antidepressivos convencionais, a parcela do efeito terapêutico atribuído ao efeito placebo chega a 80% e varia substancialmente de acordo com a severidade do quadro (Kirsch et al., 2008). Em casos como esses, ocorre uma sinergia complexa entre o componente farmacológico propriamente dito e a resposta terapêutica desencadeada a partir da expectativa de melhora.


No caso dos psicodélicos, essa interação parece ser especialmente forte também, tendo em vista que a experiência psicodélica tem um grande potencial de modificar significados atribuídos e pode ter um valor simbólico profundo – fatores que fortalecem a ocorrência de efeitos placebo. Dessa forma, ainda que os psicodélicos (incluindo as microdoses) possam exercer efeitos farmacológicos específicos – por meio da ativação de determinados receptores e áreas cerebrais, por exemplo –, existem discussões no meio científico sobre a capacidade dessas substâncias de amplificar o efeito placebo, por meio da interação entre a expectativa, os efeitos subjetivos/simbólicos da experiência psicodélica e os efeitos farmacológicos da substância – tudo isso mediado ainda pelos fatores set e setting (Hartogsohn, 2016).



Mulher jovem, de olhos fechados e cabeça levemente voltada para cima.

A experiência psicodélica tem um grande potencial de modificar significados atribuídos e pode ter um valor simbólico profundo – fatores que fortalecem a ocorrência de efeitos placebo.



Estudos controlados


Apesar disso, o tipo de estudo que se consagrou na medicina para avaliar a eficácia de medicamentos – o ‘estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo’ – busca isolar os efeitos específicos da substância sendo testada, sendo que, mesmo que a substância tenha um efeito terapêutico, se esse efeito não for maior que o efeito placebo, a substância é considerada ineficaz. Nesse sentido, os poucos estudos controlados que avaliaram os efeitos de microdoses psicodélicas em contexto clínico-laboratorial até hoje verificaram alguns efeitos significativos, embora pouco pronunciados, como mudanças em relação à percepção subjetiva do tempo (dilatação temporal), flexibilidade cognitiva (aumento do pensamento divergente, uma medida associada à criatividade) e melhora no vigor físico. Dois estudos empregaram técnicas neurocientíficas para investigar os efeitos das microdoses sobre a bioquímica e o funcionamento cerebral. Estes estudos verificaram alterações na conectividade de áreas relacionadas ao comportamento afetivo (sistema límbico), em conjunto com leves melhorias de humor (Bershad et al., 2020), além de um aumento nas concentrações de BDNF, uma proteína envolvida na capacidade do cérebro de se modificar/adaptar – que se encontra em quantidade reduzida em pessoas com depressão e que parece estar envolvida com os efeitos antidepressivos dos medicamentos psiquiátricos convencionais e também dos psicodélicos (Hutten et al., 2020).


Os resultados dos estudos controlados realizados até agora indicam que a microdosagem com psicodélicos pode, de fato, gerar efeitos farmacológicos que não são explicados pelo efeito placebo. Porém, muitos efeitos relatados popularmente e verificados nos estudos observacionais não foram confirmados pelos estudos controlados. A pequena quantidade de estudos controlados ainda não permite tirar conclusões sólidas. Muitos tipos de efeitos ainda precisam ser testados, em uma quantidade maior de pessoas, utilizando diferentes psicodélicos e regimes mais longos de microdosagem – visto que, como dito antes, os estudos controlados realizados até o momento avaliaram apenas uma ou algumas poucas exposições às microdoses. Outra variável importante diz respeito à população estudada; é possível que a microdosagem tenha efeitos diferentes – e, possivelmente, mais pronunciados – em pessoas com condições clínicas alvos das terapias psicodélicas, como ansiedade e depressão. Até o momento, todos os estudos controlados foram realizados com pessoas saudáveis.


Os resultados dos estudos controlados realizados até agora indicam que a microdosagem com psicodélicos pode, de fato, gerar efeitos farmacológicos que não são explicados pelo efeito placebo. Porém...

Desse modo, algumas conclusões fidedignas que podemos tirar, considerando o cenário atual de pesquisas, são: microdoses de psicodélicos podem exercer efeitos psicológicos, cognitivos e potencialmente terapêuticos; a expectativa positiva parece ter uma influência preponderante e produzir efeitos placebo, o que varia de pessoa para pessoa e entre diferentes tipos de efeitos; é possível que alguns efeitos sejam mediados por componentes farmacológicos propriamente ditos (independentes de efeitos placebo), mas em que magnitude ocorrem e o quanto são suficientes para desencadear respostas terapêuticas significativas são perguntas que permanecem em aberto.


Riscos da microdosagem


Por fim, algo que tem sido menos debatido, ainda que seja tão importante quanto, se refere aos riscos da prática de microdosagem. Nos estudos que analisei, uma série de efeitos adversos foram relatados e, curiosamente, muitos deles representam justamente o oposto daquilo que é buscado a partir da prática. Por exemplo, os principais efeitos adversos relatados entre ‘microdosadores’ são ansiedade e insônia, tendo ocorrido entre 7% e 20% das pessoas, em diferentes estudos. Em menores porcentagens, outros efeitos adversos relatados incluem irritabilidade e piora em sintomas de depressão, no campo do humor; distração (falta de foco), prejuízo sobre a memória e menor desempenho em tarefas, no campo cognitivo; e desconforto físico, diminuição da energia, desregulação da temperatura corporal e perturbação dos sentidos, no campo físico e perceptivo (Ona & Bouso, 2020).


No entanto, é importante salientar que a maioria dos efeitos adversos relatados se referem aos efeitos imediatos das substâncias microdosadas. Essa oposição entre efeitos a curto e a longo prazo não é uma novidade em relação aos psicodélicos quando utilizados em doses completas, que podem desencadear experiências desafiadoras e gerar ansiedade, e ainda assim levar a efeitos terapêuticos a longo prazo.


Interessantemente, o principal “efeito adverso” citado em um dos estudos observacionais foi a ilegalidade dos psicodélicos, que afeta desde a pureza das substâncias – dificultando o ajuste de dose e favorecendo adulterações, fatores que também podem estar relacionados aos efeitos adversos relatados – até o estigma social associado ao uso de drogas ilegais (Anderson et al., 2019).


Gráfico de pizza mostrando os benefícios da microdosagem: Melhora do humor, aprimoramento fisiológico, auto-eficácia, redução da ansiedade, melhora do foco, melhora da energia, benefícios cognitivos, benefícios sociais, criatividade, redução de sintomas.
Gráfico de pizza mostrando os desafios da microdosagem: Ilegalidade, auto-interferência, piora do foco, piora da energia, aumento dos sintomas, piora do humor, aumento da ansiedade, interferência cognitiva, desconforto fisiológico, interferência social.

Categorias de benefícios e desafios relatados com relação à microdosagem (Traduzido de Anderson et al., 2019).



Alguns pesquisadores discutem o risco potencial do uso contínuo de microdoses causar doença cardíaca valvular, considerando que os psicodélicos clássicos ativam também um receptor de serotonina (5-HT2B) localizado na válvula cardíaca – entre os múltiplos receptores envolvidos nos mecanismos de ação dos psicodélicos (conforme já abordado neste texto). Nos anos 1990 e 2000, alguns medicamentos que ativam os receptores 5-HT2B já foram retirados do mercado nos Estados Unidos por causarem cardiopatias. Até o momento, não foram registrados casos de pessoas que iniciaram um regime crônico de microdosagem e desenvolveram doença cardíaca valvular mais tarde. Talvez, estudos em roedores possam ajudar a investigar se, neste caso, a teoria se comprova na prática.


De qualquer maneira, quando consideramos o uso de drogas/fármacos/medicamentos, é importante levarmos em conta a relação entre os benefícios esperados e os riscos de efeitos adversos – basta ler a bula de qualquer medicamento para se surpreender com o número de riscos potenciais, efeitos colaterais, contraindicações, etc. Assim, embora o uso crônico de microdoses de psicodélicos se mostre seguro, segundo os estudos já realizados, existem riscos; e o que sabemos até o momento, em termos do acúmulo de conhecimento científico, sobre essa prática e as suas implicações para a saúde e a sociedade representam apenas a ponta do iceberg. Na realidade, existe um oceano de mistérios acerca do futuro dos psicodélicos e de que modo eles serão incorporados em âmbito terapêutico/médico e sociocultural – um oceano que a ciência está apenas começando a explorar.


*Para consultar a lista completa de artigos avaliados, entre em contato conosco.





Referências


Anderson, T. (2019). Psychedelic microdosing benefits and challenges: an empirical codebook. Harm Reduction Journal, 16(1), 43. https://doi.org/10.1186/s12954-019-0308-4


Bershad, A. K. (2020). Preliminary Report on the Effects of a Low Dose of LSD on Resting-State Amygdala Functional Connectivity. Biological Psychiatry. Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 5(4), 461–467. https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2019.12.007


Fadiman, J. (2016). Microdose research: without approvals, control groups, double blinds, staff or funding. Psychedelic Press. XV.


Hartogsohn I. (2016). Set and setting, psychedelics and the placebo response: An extra-pharmacological perspective on psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1259–1267. https://doi.org/10.1177/0269881116677852


Hutten, N. (2020). Low doses of LSD acutely increase BDNF blood plasma levels in healthy volunteers. ACS Pharmacology & Translational Science, 31:99. https://doi.org/10.1021/acsptsci.0c00099


Kaertner, L. S., et al. (2021). Positive expectations predict improved mental-health outcomes linked to psychedelic microdosing. Scientific Reports, 11(1), 1941. https://doi.org/10.1038/s41598-021-81446-7


Kirsch, I., et al. (2008). Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 5(2), e45. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050045


Ona, G., & Bouso, J. C. (2020). Potential safety, benefits, and influence of the placebo effect in microdosing psychedelic drugs: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 119, 194–203. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2020.09.035


Polito, V., & Stevenson, R. J. (2019). A systematic study of microdosing psychedelics. PloS One, 14(2), e0211023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211023


Szigeti, B., et al. (2021). Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing. eLife, 10, e62878. https://doi.org/10.7554/eLife.62878


Thompson, J. J., et al. (2009). Reconsidering the placebo response from a broad anthropological perspective. Culture, Medicine and Psychiatry, 33(1), 112–152. https://doi.org/10.1007/s11013-008-9122-2


Walach, H. (2015). Reconstructing the Meaning Effect - The Capacity to Self-Heal Emerges From the Placebo Concept, Tidsskrift for Forskning i Sygdom og Samfund, 23, 111–139. https://doi.org/10.7146/tfss.v12i23.23016


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